2018-04-18 01:48 #0 av: [broderbob]

Nybildning av nervceller

Av Christine Ekdahl

Epileptiska anfall ökar antalet nybildade nervceller i den vuxna hjärnan. Vilka mekanismer som reglerar deras överlevnad i den epileptiska miljön är något som kommer att behandlas i följande artikel. Resultaten är framför allt hämtade från en nyligen publicerad artikel i European Journal of Neuroscience med titeln “Caspase inhibitors increase short-term survival of progenitor cell progeny in the adult rat dentate gyrus following status epilepticus”. Här visar artikelförfattarna att en hämning av s. k. programmerad celldöd med hjälp av caspase inhibitorer kan ge en ökad kortidsöverlevnad av nybildade celler i gyrus dentatus i hippocampus hos vuxna råttor.

Redan på 1960-talet kunde den amerikanska forskaren Joseph Altman med hjälp av tymidin autoradiografi upptäcka att det bildas nya nervceller i den vuxna hjärnan hos försöksdjur. Hans arbete följdes upp med elektronmikroskopistudier under 1970-talet av Michael Kaplan, men det var inte förrän på 1990-talet, med introduktionen av nya detektionstekniker för nervcellsnybildning, som Altmans fynd blev allmänt accepterat. Då började man bl.a. använda bromo-deoxy-uridine (BrdU), en tymidin analog som inkorporeras i nybildade cellers DNA.

Genom att injicera BrdU, t.ex. intraperitonealt, kan celler som delar sig märkas in just vid tidpunkten för injektionen och därefter identifieras immunohistokemiskt i snitt från hjärnan. Forskningen kring nervcellsnybildning har nu på senare år formligen exploderat

Forskningen kring nervcellsnybildning har nu på senare år formligen exploderat

Inte minst efter att en forskargrupp från Göteborg nyligen hittade nybildade nervceller även i hjärnsnitt från människa (Eriksson et al 1998).

Nervcellsnybildning
Nervcellsnybildning, neurogenes, har i djurmodeller visat sig kunna moduleras av många olika faktorer, allt från motion, inlärning, stress och berikad miljö, till specifika tillväxtfaktorer och östrogen. Men några av de absolut tyngsta modulatorerna är hjärnsjukdomar, så som epilepsi, stroke och traumatisk hjärnskada. Vår forskargrupp visade 1997 att neurogenesen ökar i gyrus dentatus i hippocampus vid epilepsi hos råtta och att även ett enskilt epileptiskt anfall är tillräckligt för induktionen (Bengzon et al 1997). I en råttmodell för status epilepticus, där de epileptiska anfallen inducerades med hjälp av antikolinergicumet pilocarpin, kunde också Parent et al 1997 konstatera att det sker en mångfördubbling av antalet nybildade nervceller i samma region. De område där det

framför allt sker en nervcellsnybildning i den vuxna hjärnan är den subgranulära zonen i gyrus dentatus och den subventrikulära zonen i laterala ventriklarna. Cellerna migrerar sen från subgranulära zonen upp i granula cellagret i gyrus dentatus, respektive från subventrikulära zonen genom rostrala migrationsbanan bort till olfaktoriska bulben, där de differentierar ut till nervceller. Vilken funktion de nya nervcellerna har är dock fortfarande i princip okänt.

Förvånansvärd nybildning 
Vad som kan tyckas förvånandsvärt är att det bildas nya nervceller i hippocampus vid epileptiska anfall samtidigt som hippocampus är en av de mest vulnerabla hjärnstrukturerna vid epilepsi. Vår grupp och andra har också visat att det sker en ökad så kallad programmerad celldöd i just den subgranulära zonen i gyrus dentatus efter så väl status epilepticus som enskilda epileptiska anfall (Sankar et al 1996, Bengzon et al 1997). Att en ökad neurogenes och celldöd sker i samma region vid epilepsi lockade oss att pröva hypotesen huruvida det är de nybildade cellerna som dör i programmerad celldöd. Leder de epileptiska anfallen till en ökad produktion av nya nervceller som ändå inte överlever i någon större omfattning i den epileptiska miljön? Om detta är en realitet finns det då någon möjlighet att öka överlevnaden av de nybildade cellerna? Vi angrep problemställningen genom att använda caspase inhibitorer (Ekdahl et al 2001). Caspase inhibitorer hämmar cysteinyl proteaser som anses viktiga i många typer av programmerad celldöd. Genom att göra en cocktail av en rad olika caspase inhibitorer hämmades celldöden på bred front.

Status epilepticus inducerades i råttor enligt pilocarpinmodellen och anfallen avbröts efter 2 timmar med pentobarbital. Under hela förloppet registrerades EEG från elektroder, implanterade i ventrala hippocampus 2 veckor före insulten. Vid elektrodoperationen gjordes samtidigt en kanylimplantation i en av de laterala ventriklarna. Caspase inhibitor cocktailen alternativt buffertlösning kunde sen infunderas under 10 minuter genom den intraventrikuära kanylen 30 minuter innan status epilepticusanfallen, direkt efter, 1 dag och 7 dagar senare. På den sjunde dagen erhöll djuren också BrdU-injektioner för att märka in den epilepsiinducerade neurogenesen. Råttorna fick sedan leva i ytterligare 24 timmar alternativt 4 veckor. Genom immunohistokemi på hjärnsnitt räknades antalet nybildade BrdU-positiva celler i gyrus dentatus.

Fler nybildade celler 
Resultaten visade att i den korta överlevnadsgruppen hade råttorna som infunderats med caspase inhibitor cocktailen cirka 30% fler nybildade celler än kontrolldjuren. Samtidigt var antalet celler som dog i programmerad celldöd också signifikant lägre i den caspase inhibitor behandlade gruppen. De döende cellerna var många gånger markerade med BrdU, vilket styrker hypotesen att det är de nybildade cellerna som dör. I den långa överlevnadsgruppen var det dock inte längre någon skillnad mellan caspase inhibitor behandlade och kontrolldjur, utan alla råttorna hade en 80–90% minskning av antalet överlevande nybildade nervceller jämfört med korttidsgruppen.

En så dramatisk minskning tolkade vi som att caspase inhibitor-behandlingen hade behövt fortgå under en längre tid, även efter dag 7, för att ge en längre överlevnadsvinst. Detta har nu följts upp i en ännu opublicerad studie där vi ser att cellerna också överlever under en längre period och differentierar ut till nervceller med en längre caspase inhibitor behandling. Vi ser också en specifik caspase-reglerad celldöd i många av de nybildade cellerna.

Sammanfattning
Sammanfattningsvis säger resultaten från de här studierna att överlevnaden av nybildade nervceller

Caspase inhibitorer kan öka överlevnaden av nybildade nervceller

Efter epileptiska anfall kan öka vid administration av caspase inhibitorer och att de nybildade cellerna dör genom en caspase-reglerad celldöd. En intressant föjdfråga till dessa försök är huruvida ett större antal överlevande nybildade nervceller är till fördel eller nackdel i den epileptiska hjärnan. Man kan tänka sig att fler nervceller kanske underhåller den epileptiska aktiviteten. En annan och mer önskvärd hypotes är att de nya nervcellerna istället skulle kunna ta över funktioner som fallit bort då andra nervceller dött i samband med epilepsin.

http://www.orionpharmaneurologi.se/Archive/Ivan-Pavlov/Epilepsi/Nybildning-av-nervceller-i-den-vuxna-hjarnan-efter-epilepsi/


Hälsningar Bobby